Léčba neplodnosti

Neplodností trpí v naší populaci asi 12% párů a představuje významný problém z hlediska psychologického, medicínského, společenského i finančního .

Za neplodný se považuje pár po roce neúspěšné snahy o otěhotnění. Revoluci v léčbě neplodnosti přinesla metoda mimotělního oplodnění (IVF - in vitro fertilizace). Léčba sterility pomocí IVF byla vyvinuta původně pro léčbu pacientek s chybějícími nebo nenapravitelně poškozenými vejcovody. Později se začala využívat i u jiných indikací léčby neplodnosti.

Samostatnou metodu představuje nitroděložní inseminace (IUI - intrauterinní inseminace), jež v kombinaci s vhodnou stimulací vaječníků v indikovaných případech významně zvyšuje naději na dosažení těhotenství. Příčiny neplodnosti, které jsou důvodem k léčbě mimotělním oplodněním IVF, jsou následující:

Tubární sterilita

Tubární sterilita je hlavní indikací pro mimotělní oplodnění. Jedná se o onemocnění vejcovodů, jenž způsobuje jejich neprůchodnost, a proto nemůže dojít k transportu oplodněného vajíčka do dělohy. Existují různě závažná poškození vejcovodů. Nejzávažnějším je takzvaný sactosalpinx - tekutina v neprůchodném vejcovodu vznikající nejčastěji na podkladě zánětu. Tekutina má také toxický vliv na zárodek v děloze a může nepříznivě ovlivnit i léčbu mimotělním oplodněním. Proto je doporučováno vejcovody před léčbou odstranit.

Andrologicky podmíněná neplodnost (subfertilita muže)

Jedná se o onemocnění muže, při kterém je problém v tvorbě spermii, tj. množství spermií, jež jsou schopny vajíčko oplodnit, a dále v pohyblivosti spermií. Díky mimotělnímu oplodnění existují testy, které umožňují vyšetřování jejich oplodňovací schopnosti (příkladem mohou být CASA - počítačem asistovaná analýza spermií, HOS - hypoosmotický test, HZA - hemizona assay, ARIC - vyšetření akrozomální reakce) a mnohem přesnější morfologické hodnocení spermií.

Významný objev v léčbě andrologicky podmíněné sterility je intracytoplasmatická injekce spermie (ICSI). S pomocí této metodiky je možná i léčba mužů s azoospermií, ať již obstrukční, nebo neobstrukční (problém v oblasti varlete), kde jsou spermie pro ICSI získány buďto z nadvarlete (MESA - microsurgical epididymal sperm aspiration), či přímo z tkáně varlete (TESE - testicular sperm extraction). Volba vhodného postupu záleží na stanovení příčiny a typu onemocnění.

Sterilita při endometrioze

Těžká endometrioza je častou příčinou sterility. Při diagnostické laparoskopii je přítomna u 60% sterilních žen. Jedná se o přítomnost ostrůvků děložní sliznice v dutině břišní.

Imunologicky podmíněná neplodnost

U dvojic s imunologicky podmíněnou sterilitou jsou přítomny protilátky, které negativně ovlivňují přirozený transport spermií, ale dochází i k narušení spojení vajíčka a spermie při oplodnění, a může tím být negativně ovlivněn i vývoj zárodku. Reprodukci negativně ovlivňují především protilátky antispermatozoidální (ASA), antifosfolipidové (APA) a antizonální (AZA). Protilátky antispermatozoidální mohou negativně ovlivňovat transport spermií, vlastní oplodnění nebo již vzniklý zárodek.

Antifosfolipidové protilátky jsou známy především ve spojitosti s těhotenskými komplikacemi (antifosfolipidový syndrom), jsou však častěji nalézány u neplodných žen léčených IVF. Mohou negativně ovlivňovat zrání folikulu, ovulaci a také oplodnění svými vazbami na povrchové struktury ať již oocytu, nebo spermie. Antizonální protilátky působící proti zona pellucida znemožňují normální průběh oplodnění vajíčka.

Sterilita idiopatická (nevysvětlitelná)

Je nutno vyloučit skrytý androgenní faktor a imunologickou příčinu sterility. Až pak můžeme příčinu sterility považovat za nevysvětlitelnou. Trvá-li sterilita déle než tři roky, je pravděpodobnost otěhotnění bez léčby velice nízká a doporučuje se metoda umělého oplodnění IVF.

Sterilita vyžadující darovaná vajíčka

Tato léčba je indikována především u pacientek bez funkčních vaječníků (Turnerův syndrom, předčasné selhání vaječníků, operační kastrace ze zdravotních důvodů atd.). Ve zvláštních případech, jako je genetická indikace, vaječníky nepřístupné punkci, syndrom defektních vajíček, opakovaná neúspěšnost IVF vlastními vajíčky nebo vaječníky nereagující na stimulaci, může být použita i u žen se zachovanou funkcí vaječníků.

Při léčbě sterility pomocí darovaných vajíček je nezbytná kompletní hormonální substituce cyklu. Účelem je dosažení hormonální podpory při nepřítomnosti těhotenského žlutého tělíska. Léčba darovanými vajíčky je velice úspěšná.

Stimulace vaječníků u metod asistované reprodukce

Ke stimulaci nebo vyvolání ovulace se používají hormonální preparáty. U pacientek bez menstruace nebo s prodlouženým cyklem se používají již několik desítek let. S rozvojem mimotělního oplodnění se začaly používat i u pravidelně ovulujících žen s normálním menstruačním cyklem. Je to proto, že při stimulaci vzniká více vajíček a embryí v optimální kvalitě. Získá se tak kvalitní materiál pro IVF a nadpočetná embrya se dají zamrazit a použít při neúspěchu v dalším cyklu umělého oplodnění.

Reakce na stimulaci vaječníků je u jednotlivých žen odlišná a závisí především na věku (reaktivita vaječníků s věkem klesá). Dále se pak odvíjí od schopnosti dozrávajících vajíček (folikulů) reagovat na stimulaci hormonem gonadotropinem. U některých pacientek může dojít ke vzniku tzv. hyperstimulačního syndromu, což je přehnaná reakce na hormonální stimulaci, při které vzniká obrovské množství vajíček. V případě plného rozvinutí syndromu může dojít k vážnému ohrožení zdraví ženy. Dochází ke kumulaci tekutiny v tělních dutinách a zvýšené tendenci ke srážení krve. Vyšší riziko vzniku syndromu je u žen s prvotní diagnózou polycystických ovarií.

Ke stimulaci se používá klomifencitrát, což je lék, který působí antiestrogenně a zásahem do přirozených regulací vyvolává zvýšenou produkci gonadotropinů. Kombinace klomifencitrátu (CC) a gonadotropinů (hMG) byla nejčastěji používanou formou ovariální stimulace až do konce 80. let. Nové stimulační protokoly klomifencitrát z použití v asistované reprodukci postupně zcela vytlačily.

Mezi gonadotropiny počítáme folikulostimulační hormon (FSH) a luteinizační hormon (LH), oba nezbytné pro normální průběh steroidogeneze (produkce pohlavních hormonů) a folikulogeneze (proces dozrávání vajíček). K nim přistupuje ještě choriový gonadotropin (hCG), jehož podání ve stimulačních protokolech nahrazuje ovulační vzestup LH a umožňuje optimální časování léčebného cyklu. Human menopausal gonadotrophins (hMG) – lidský menopauzální gonadotropin extrahovaný z moči menopauzálních žen se také používá k navození ovulace. Gonadotropiny jako léčiva se extrahovaly z moči menopauzálních žen, obsahovaly stejný poměr FSH a LH, postupně se začalo snižovat množství LH a nyní se již vyrábí preparáty, které obsahují pouze čistý FSH.

Firemní názvy používaných léků – gonadotropinů jsou s LH aktivitou např. Pergonal, Metrodin, bez LH aktivity např. Gonal – F, Puregon.

Další léky využívané v stimulačních protokolech – agonisté GnRH stimulují tvorbu FSH a LH. Existuje dlouhý, krátký a ultrakrátký protokol. Ve všech protokolech se podávají analoga GnRH a gonadotropiny. Podání je rozdílné nejen v délce, ale i úspěšnosti. Jako nejúčinnější se jeví použití dlouhého protokolu.

Poslední skupinou léků využívaných při asistované reprodukci jsou antagonisté GnRH působící proti stimulaci FSH a LH. Tato léčiva mohou snížit riziko vzniku hyperstimulačního syndromu.

Metody asistované reprodukce

Metody asistované reprodukce zahrnují všechny léčebné postupy a techniky vyžadující manipulaci se zárodečnými buňkami (vajíčky nebo spermiemi).

IVF/ET – in vitro fertilizace (mimotělní oplodnění) a transfer embrya (přenos zárodku)

Je prakticky využitelná téměř u všech poruch plodnosti. IVF zahrnuje hormonální stimulaci, monitorování cyklu ultrazvukovým vyšetřením a stanovením hladiny hormonů v krvi. Během něj probíhá odběr vajíček pochvou za kontroly ultrazvuku a jejich následné spojení se spermiemi „ve zkumavce“. Spermie jsou připraveny centrifugací a propíracím mediem. Odběr vajíček probíhá ambulantně jen s podáním analgetik nitrožilně.

Následně se oplozená vajíčka kultivují v laboratorním prostředí. Mohou se kultivovat také zárodky – embrya. V tomto případě se jedná o prodlouženou kultivaci. Do roku 1994 bylo v České republice doporučeno transferovat maximálně čtyři embrya, od roku 1999 tři embrya. V současnosti je tendence transferovat pouze jedno embryo z důvodů častých předčasných porodů dvojčat při IVF. Nadpočetná embrya se mohou zmrazit a při neúspěchu využít v dalším cyklu. Přenos embryí (embyotransfer) do dělohy se provádí pomocí speciálních souprav. V případech tzv. asistovaného hatchingu je embryotransfer prováděn 20 minut až 2 hodiny po mikromanipulaci. Při rozvíjejícím se ovariálním hyperstimulačním syndromu se transfer neprovádí. Přenos rozmraženého embrya do dělohy se nazývá KET – kryoembryotransfer. Součástí celého procesu je také hormonální podpora a diagnostika časného těhotenství.

GIFT- transfer gamet (vajíček a spermií) do vejcovodu

GIFT je alternativní metoda IVF u žen s funkčními a průchodnými vejcovody, nejčastěji u idiopatické neplodnosti. Vajíčka a spermie jsou společně přeneseny laparoskopicky nebo transvaginálně pomocí katetru do vejcovodu. Je zjednodušena laboratorní část oplodnění, nicméně tato metoda se již téměř nepoužívá.

ZIFT - transfer zygot/y do vejcovodu

Jedná se o přenos oplozených vajíček, provádí se 24 hodin po odběru. Jde o dnes již jen vzácně prováděnou metodu.

Některé techniky asistované reprodukce

ICSI - intracytoplasmatická injekce spermie (intracytoplasmatic sperm injection)

Metoda spočívá v přímé injekci jedné spermie do cytoplazmy zralého vajíčka. ICSI je dominující technikou asistovaného oplodnění a vedle IVF nejčastější metodou asistované reprodukce. Výkon se provádí na mikromanipulačním zařízení sestávajícím z mikroskopu a mikromanipulátorů.

AH - asistovaný hatching

Jde o techniku šetrného narušení zona pellucida embrya před jeho přenosem do dělohy. Může se provádět mechanicky naříznutím s využitím mikromanipulačního zařízení, chemicky nebo také laserovým mikropaprskem. Cílem AH je ulehčit uvolnění embrya ze zona pellucida a zvýšit jeho schopnost zahnízdit se do děložní dutiny. Častou indikací k asistovanému hatchingu je věk pacientky nad 35 let, opakovaný neúspěch při otěhotnění po transferu kvalitních embryí nebo také zvýšená hodnota FSH. Rovněž v případě zjištění opticky silnější zona pellucida je tato metoda doporučována.

Mikrochirurgický odběr spermií z varlete nebo nadvarlete

U mužů s azoospermií (nepohyblivostí mužských pohlavních buněk) je možné získat spermie chirurgickým způsobem. Při oplozování vajíček takto získanými spermiemi je nutné provést ICSI.

MESA - mikrochirurgická epididymální aspirace spermií (Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration)

V případě nezvratné obstrukční azoospermie se provádí odběr tekutiny obsahující spermie z nadvarlete. Mikroskopicky naříznuté tubuly jsou po výkonu adekvátně ošetřeny a nezbytný počet spermií je použit pro ICSI. Zbývající získané spermie jsou zamrazeny. Alternativou této techniky je perkutánní aspirace tekutiny z epididymis – PESA. Jedná se o nasátí tekutiny z nadvarlete pomocí pipety přes kůži. Tato technika je rychlejší a provádí se v lokální anestézii.

TESE - testikulární extrakce spermií (Testicular Sperm Extraction)

Provádí se u mužů s neobstrukční azoospermií nebo v případě neúspěšné MESA či PESA. Odebírá se tkáň varlete, ze které se v laboratoři pod mikroskopem získávají spermie.

Preimplantační genetická diagnostika (PGD)

PGD je časná prenatální diagnostika vázaná na techniky asistované reprodukce. Umožňuje genetickým vyšetřením jedné až dvou buněk (blastomer) odebraných z vyvíjejícího se embrya odhalit specifické genetické abnormality budoucího plodu. Embryo se tímto zákrokem nepoškodí, protože každá buňka v tomto stadiu je schopna samostatného vývoje. Optimální je vyšetření tří až sedmi embryí. Rutinně se vyšetřuje trizomie chromozomu 13, 18, 21 a stanovení gonozomů X, Y. Stanovení dalších onemocnění je nutné konzultovat s genetikem.

Zmrazení a uchovávání vajíček, spermií a embryí

Kryokonzervace je o proces šetrného zamrazení spermií, embryí nebo vajíček. Uchovávají se ve speciálních kontejnerech s tekutým dusíkem při -196 °C. Zamrazení spermií vede až k polovičnímu snížení reprodukční schopnosti. Přesto zůstává po rozmražení dostatečný počet pohyblivých spermií ke všem typům inseminací. Spermie jsou uchovávány pro dárcovské inseminace, možnou sterilitu, radioterapii nebo chemoterapii, preventivní zajištění pro cykly asistované reprodukce nebo nadpočetné spermie po mikrochirurgickém odběru.

Řízené kontrolované zamrazení embryí se provádí nejvýše po dvou nebo třech. Důvodem je přebytek embryi v programu IVF, dárcovství, hyperstimulační syndrom, uchovávání před chemoterapií a radioterapií, atd.

Zmrazování oocytů je možné ze stejných důvodů jako v případě embryí. I když výzkum v této oblasti intenzivně probíhá, je dosud úspěšnost oplodnění vajíček po rozmražení nízká, a tak tento postup není zaveden do rutinní klinické praxe.